당사 FUEL-1의 subgroup analysis 중, Super Fontan에 대한 논문이 2025년 8월 12일자 JAHA(Journal of the American Heart Association)에 하기와 같이 발표 되었습니다. 논문의 주요한 내용은 미국 현지에서 press release 되었으며 그 내용을 안내드립니다.
FUEL의 새로운 분석 결과
저하된 운동 기능을 가진 폰탄 환자에게서
유데나필이 최대 운동 능력을 유의미하게 개선
FUEL(Fontan Udenafil Exercise Longitudinal) 임상 시험의 사후 분석 결과에 따르면, 폰탄 수술을 받고 운동 능력이 저하된 선천성 단심실 심장병(SV-CHD) 청소년 환자에게서 PDE5 억제제인 유데나필이 임상시험의 1차 평가 지표로 운동 능력치를 나타내는 최대 산소 섭취량(peak VO₂)을 유의미하게 개선하는 것으로 나타났다.
FUEL 임상시험은 다국가에서 진행된 무작위 이중맹검 위약 대조 3상 연구로, 전체 대상자에서는 peak VO₂의 개선이라는 1차 평가지수를 통계적으로 충족하지는 못했지만, ‘환기성 무산소 역치에서의 산소 섭취량(VAT에서의 VO₂*)’ 및 ‘심근 기능 지표 (MPI**)’와 같은 2차 평가지수에서는 통계적으로 유의한 개선 효과를 보였다.
FUEL 임상시험 개시 시점 이후부터 다양한 연구에서, 폰탄 환자 중 운동 능력이 뛰어난 ‘슈퍼 폰탄(Super Fontan)’이 있음을 주목하게 되었고 이에 대한 사후분석을 진행하였다. 사후 분석에서는 베이스라인(임상시험 시작 시점)에서의 peak VO₂가 정상인 대비 80% 수준을 기준으로 참가자를 나누었으며 운동 능력이 치료 반응에 어떤 영향을 미치는지를 재평가했다.
* VAT (Ventilatory Anaerobic Threshold): 운동 중 젖산이 급격히 축적되기 시작하는 지점이며, 이 시점부터는 산소만으로 에너지를 공급하기 어려워지고, 무산소 대사가 본격적으로 작동함.
** MPI (Myocardial Performance Index): 심근 기능 지표는 심장의 수축과 이완 기능을 종합적으로 평가하는 지표임. 특히 심실의 펌프 능력을 정량적으로 나타내는 데 사용되며, 심장 초음파 검사를 통해 측정됨.
주요 결과
• Super Fontan을 제외한, 베이스라인 peak VO₂가 예측치의 80% 미만인 평가 가능 환자군(302명, 전체의 80%)에서 유데나필은 위약 대비 peak VO₂를 유의미하게 향상 시킴(p=0.021).
• 2차 평가지수에서도 유의미한 개선이 관찰됨 : VAT에서의 VO₂(p=0.023), VAT에서의 작업량(work)(p=0.032), MPI(p=0.007).
• 베이스라인 운동 능력과 치료 효과 간에 통계적으로 유의미한 상호작용이 확인되었음 (p=0.036). 이는 생리적 한계로 인해 peak VO₂의 변화 폭이 제한될 수 있는 고운동능력 환자(Super Fontan)들이 포함됨으로써, 전체 집단에서 치료 효과가 희석되었을 가능성을 시사함.
필라델피아 소아병원(Children's Hospital of Philadelphia)의 소아 심장 전문의이자 주 저자인 데이비드 골드버그 박사는 "이 결과는 FUEL 임상 시험 결과에 대한 생리적 설명을 제공하며, 운동 능력이 저하된 폰탄 환자에게서 유데나필에 대한 추가 연구를 뒷받침합니다. 이번 분석은 peak VO₂를 1차 평가지수로 사용하여 가장 큰 이점을 보일 가능성이 있는 대다수의 폰탄 환자를 대상으로 하는 확증 임상시험의 필요성을 강조합니다."라고 말했다.
이러한 이유로, 확증 임상시험(FUEL-2)에서는 환자 대상을 ‘Super Fontan(정상인 대비 peak VO2가 80% 이상인 폰탄 환자)’를 제외한 폰탄 환자들을 대상으로 임상시험을 진행하고 있다.
피츠버그 소아병원(UPMC Children’s Hospital of Pittsburgh)의 심장 도관술실 소장이자 선임 저자인 브라이언 H. 골드스타인 박사는 “중요한 점은, ‘슈퍼 폰탄 환자’에게서 peak VO₂의 감지할 만한 변화가 없었던 것은 치료 효과 부족이라고 하기보다는 본질 적인 생리적 한계, 즉 ‘천장 효과(ceiling effect)’를 반영하는 것일 수 있습니다. 이 환자 들은 여전히 환기성 무산소 역치에서의 산소 섭취량(VAT에서의 VO₂) 및 심근기능 (MPI)의 의미 있는 개선을 경험할 수 있었습니다. 더욱이, 어리고 대체적으로 기능이 정상 에 가까운 환자들이 나이가 들고 폰탄 순환 스트레스에 지속적으로 노출됨에 따라 운동 능력이 감소할 것이며, 이에 따라 표적 약물 치료의 필요성이 증가할 가능성이 높습니다.”라고 덧붙였다.
이번 연구 결과는 희귀 질환 임상시험에서 적절한 평가지수 선택과 대상자 분류화 (stratification)의 중요성을 강조한다. FUEL-1 연구결과를 바탕으로 진행 중인 확증적 3상 임상시험인 FUEL-2는 peak VO2의 변화를 가장 신뢰성 있게 측정할 수 있는, 기저 운동능력이 감소한 폰탄 환자군에 초점을 두고 있다.
“이러한 집중 설계는 1차 평가지수에서 유효성을 입증할 가능성을 높이면서도, 유데나필의 더 넓은 치료 잠재력까지 확인할 수 있습니다. 최대 산소 섭취량(peak VO₂)과 폰탄 환자의 장기 예후 사이의 강한 연관성을 고려할 때, 6개월 동안 +1.13 mL/kg/min의 개선은 임상적으로 의미가 있으며 질병의 진행상태에도 영향을 줄 수 있습니다.”라고 FUEL-2의 글로벌 책임연구자이자 보스턴 어린이병원 단심실 프로그램 디렉터인 라훌 라토드 박사가 설명하였다.
FUEL 임상 시험은 NHLBI와 폰탄 환자를 위한 유데나필 개발 주체자인 ㈜ 메지온 (Mezzion Pharma Co. Ltd.)의 지원을 받아 진행되었다.
